d泛酸鈣俁成技術綜述

泛酸鈣(Calcium pantothenate), 化學名稱N- (a,Y-二羥基β,β二甲基丁酰)-B-氨基丙酸鈣,分 子結構式為:

國外主要的生產廠家有瑞士的羅士公司，日本 的富士制藥公司，德國的巴斯夫公司等。在我國， 目前上海第四制藥廠、湖州等地小規模生產,因其 技術落后，生產成本高，難以實現大規模生產,國 內飼料行業對泛酸鈣的需求仍主要依賴于進口川。 泛酸鈣因具有手性碳原子而以三種形式存在: DL-體, D-體和L-體，只有D-體具有生物活 性，L-體無生物活性, DL-體只有50%的生物活 性。通常合成法得到的是DL-泛酸鈣, D-泛酸鈣 - -般是通過光學拆分DL-泛酸鈣而獲得,也可以 通過拆分DL-泛解酸內酯,由D-泛解酸內酯直 接合成D-泛酸鈣。 D-泛酸鈣的合成包括以下步驟:

由于副反應的存在，該步反應收率一般僅在 60% (以丙烯腈計)左右,且由于水解過程生成無機 鹽,使得提純產品較為困難，現國內生產廠家大都 采用此路線,得到的β-氨基丙酸純度僅為50%左 右。 1.1.2 丙烯酸路線

主反應:

通過化學平衡原理以及其它措施，β_氨基丙酸 最終收率達90% (以丙烯酸計),純度在95%以上。 該路線工藝簡單，收率高，純度高,是較理想的工 業化路線。

 1.1.3

 琥珀酰亞胺路線 主反應:

該路線反應步驟多，易發生其它副反應,往往 因反應工藝條件不同，最終產品收率將會有很大差 別,文獻報道其收率從50%到90%均有記載。

2.1.3 異丁醛-三氯甲烷法

該反應的優點是不采用氫氰酸，且原料易得價 廉,但是反應在強堿下進行醛易歧化,反應不易控 制,收率低。

 2.2DL-泛解酸內酯的拆分 將DL-泛解酸內酯拆分為D-泛解酸內酯用 于合成D-泛酸鈣。盡管DL-泛解酸內酯拆分有 - -定難度,但從中間產物拆分,可大大降低合成費 用。DL-泛解酸內酯是外消旋化合物，其拆分一般 用形成和分離非對映立體異構體法或生物酶法。 2.2.1形成和分離非對映立體異構體法 用手性拆分試劑如D-樟腦磺酸等與DL-泛 解酸內酯堿解物形成復鹽,利用溶解度的不同進行分離。回收拆分試劑后,得到D-泛解酸,脫水內 酯化得到D-泛解酸內酯。手性拆分試劑- -般價格 較貴,且該法過程煩瑣,工業上應用不多。

2.1.2 異丁醛一醛乙酸法 化學反應式:

2.2.2 生物酶法 利用高度選擇性的酶，如Nocardia aster oides IFO3384等,可以將DL-泛解酸內酯中的L-泛 解酸內酯氧化為酮基泛解酸內酯,與D-泛解酸內 酯分開,但未見工業化生產的報道。

 3 D-泛酸鈣的合成 

3.1 D-泛解酸內酯與β-氨基丙酸鈣反應有水存在時發生副反應:

非活性單體的產生，終止了酰胺化反應，降低 了泛酸鈣的生成率,所以保證在無水體系里反應是

該反應同上一-反應一樣,有水存在時副反應- - 樣,也需確保無水體系。

3.3 DL-泛酸鈣的光學拆分 混旋泛酸鈣是外消旋混合物，即是D-體與L -體的細小晶粒等量混合物。拆分一般采用物理拆 分法,或稱為優先結晶法，即DL -泛酸鈣的溶解 度比D-泛酸鈣和L-泛酸鈣的溶解度大得多，在 DL-泛酸鈣甲醇溶液中,單對D-體和L-體來說 都是過飽和溶液。在溶液中加入例如L -體晶種，. 可誘導L-體結晶出來，則現在的母液即是D-體 過量的母液，再在溶液中加入D-體晶種，可誘導 D-體結晶出來，這時得到的母液則是L-體過量 的母液，循環操作,即可分別得到D-泛酸鈣和L -泛酸鈣。關于DL-泛酸鈣的拆分還有許多種方 法,諸如手性法、色譜分離法、酶拆分法等,但從 工業生產上考察,選用物理拆分法最經濟可行。 拆分后得到的L-泛酸鈣為非生物活性體。故 將其消旋為DL-泛酸鈣,再拆分,循環利用,消旋 的原理為:

反應達到平衡時，約50%的L-泛酸鈣轉變為 D-泛酸鈣,催化劑一般可選用甲醇鈉或乙醇鈉， 為使工藝簡單,一般采用甲酸鈉,但消旋時要選用無水體系，有水存在時,泛酸鈣分解為泛解酸和β_ 氨基丙酸。當反應體系中含水量大于3%時,消旋 化反應DL -泛酸鈣收率接近于0。 綜合上述情況,開發泛酸鈣生產技術,必須與 兩個中間體技術配套開發才能達到目的; β~氨基丙 酸的合成采用丙烯酸路線,泛解酸內酯的合成采用 異丁醛~甲醛-氟化氫路線成本低,收率高,切合國 內實際，是一條技術可靠的合成路線; DL-泛酸鈣 采用直接合成法，用接種誘導結晶法拆分DL-泛 酸鈣得D-泛酸鈣,工藝簡單,設備費用低,產品 純度高,拆分收率高; L-泛酸鈣消旋制備DL-泛 酸鈣用甲醇鈉,工業上經濟可行。

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