右旋硫辛酸制備

摘要

摘要:硫辛酸是既具水溶性又具脂溶性的兩性分子，其氧化型、還原型在水及脂兩相環(huán)境中均能發(fā)揮很好的抗氧化作用，它的抗氧化效果勝過維生素A、C、E,并能消除加速老化與致病的自由基的物質(zhì)。合成具有右旋硫辛酸的方法主要有手性助劑誘導(dǎo)、手性拆分、不對(duì)稱合成等。

采用R (+) a-甲基芐胺作為手性拆分劑，根據(jù)其與硫辛酸合成的鹽在甲苯中溶解度的不同來進(jìn)行拆分的原理得到了純度較好右旋硫辛酸。

關(guān)鍵詞: R (+)硫辛酸; R (+) a-甲基芐胺;旋光;拆分;消旋

一、前言

硫辛酸(alpha lipoic acid) 是一種能消除加速老化與致病的自由基、類似維他命的物質(zhì)，硫辛酸是- -種存 在于粒線體的酵素,硫辛酸在體內(nèi)經(jīng)腸道吸收后進(jìn)入細(xì)胞,兼具脂溶性與水溶性的特性,因此可以在全身通行無阻，到達(dá)任何一個(gè)細(xì)胞部位,提供人體全面效能，是唯一兼 具脂溶性與水溶性的萬能活氧劑。美國(guó)加州大學(xué)柏克萊分校的派克博士(Dr.LesterPacker)是世界項(xiàng)尖的硫辛酸和抗氧化劑權(quán)威。他發(fā)現(xiàn)硫辛酸

不像別的抗氧化劑在體內(nèi)只有一項(xiàng)特定的任務(wù)，它具「自由體」的身份，能在其它抗.

氧化劑短缺時(shí)為之「代打」; 也就是說，如果您體內(nèi)缺乏維他命E或C,硫辛酸將暫時(shí)

接手它們的工作。而且硫辛酸還能大大增強(qiáng)維他命C和E的作用，于是，如果將.

Alpha-Lipoic Acid 和- -些其它的抗氧化成份一起制成復(fù)方， 可能就會(huì)提高這些抗氧

化成份的效果,少數(shù)的研究報(bào)告顯示硫辛酸用來預(yù)防甚至治療某些疾病如:AIDS、糖

尿病及其并發(fā)癥、神經(jīng)系統(tǒng)退化及肝機(jī)能失調(diào)等癥狀。但由于硫辛酸只少量存在于馬

鈴薯、菠菜及肉類中，因此若要補(bǔ)充足夠的硫辛酸來預(yù)防疾病，最好還是選擇已萃取

好的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充品市面上業(yè)者常常將硫辛酸與葡萄子，綠茶，維他命C等成份制成復(fù)方

產(chǎn)品。

       硫辛酸是一種抗氧化效果勝過維生素A、C、E,并能消除加速老化與致病的自由基的物質(zhì)。同時(shí)硫辛酸還有多種對(duì)人體有益的作用。一、輔助治療2型糖尿病改善胰島功能與葡萄糖代謝。保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。硫辛酸可使糖尿病患者的神經(jīng)病變明顯減輕。對(duì)尚未出現(xiàn)神經(jīng)病變的糖尿病患者有預(yù)防保護(hù)作用。二、硫辛酸可預(yù)防白內(nèi)障，因?yàn)榘變?nèi)障是由于眼睛內(nèi)的晶體受到氧化造成的。三、治療肝壞死及乙肝、丙肝，硫辛酸可結(jié)合并分解肝內(nèi)毒素，減輕肝炎癥狀，恢復(fù)肝功能。四、預(yù)防肌肉損傷，加速肌肉復(fù)原硫辛酸五、改善艾滋病患者的血液狀態(tài)HIV患者的抗氧化防御系統(tǒng)通常較薄弱。由于抗氧化劑缺乏，所以在氧化劑刺激病毒時(shí)無法防止病毒繁殖。此外，硫辛酸還有預(yù)防心血管疾病、老年性癡呆、帕金森氏病、中風(fēng)、糖尿病等作用，并有益于皮膚美容，延緩人體各重要器官的衰老。

        硫辛酸是B族維生素,在歐洲是用于治療糖尿病性神經(jīng)病或神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的藥物。而且還是一種超強(qiáng)型的抗氧化劑，被稱為“萬能抗氧化劑”，更是自由基捕手，是機(jī)體細(xì)胞利用糖類等能源物質(zhì)產(chǎn)生能量所需的一-種限制性必需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，廣泛用于治療和預(yù)防心臟病、糖尿病等多種疾病。-般認(rèn)為它能保存和再生其它抗氧化劑，如維生素C和E等，并能平衡血糖濃度。有效增強(qiáng)體內(nèi)免疫系統(tǒng)，免受于自由基的破壞。它對(duì)多種病癥具有治療功效:肝病、糖尿病、人類后天免疫不全帶原者、艾滋病、牛皮蘚、濕疹、燒傷、皮膚癌、多發(fā)性硬化癥、帕金森氏癥、神經(jīng)科方面的疾病、風(fēng)濕病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑性狼瘡、硬皮癥、自體免疫方面的疾病、白內(nèi)障、其它眼科疾病、心臟病、中風(fēng)、動(dòng)脈硬化、用于 急性及慢性肝炎、肝硬變、肝性昏迷、脂肪肝等疾病。硫辛酸還是一 種重 屬螯合劑。硫辛 酸類藥可抑制早老性癡呆，將硫辛酸類藥物這種價(jià)格低廉的糖尿病輔助治療藥物與治療阿爾茨海默癥的常用藥物乙酰膽堿酯酶抑制劑配合使用，可以有效抑制病人病情發(fā)作，并使部分病人的病情得到緩解。硫辛酸的作用力很強(qiáng)，它參與能量代謝，增加其它抗氧化劑消滅自由基的能力，促進(jìn)恢復(fù)，提高人體增肌減脂的能力，還可以提高胰島素敏感性，幫助肌酸導(dǎo)入肌肉細(xì)胞,硫辛酸是擋住衰老的七種營(yíng)養(yǎng)品之一。可以美顏、活化細(xì)胞、改善生發(fā)。硫辛酸具體功效1、強(qiáng)化肝能:硫辛酸具有可以強(qiáng)化肝臟活動(dòng)的機(jī)能，因此早期也被當(dāng)作是食物中毒或是金屬中毒的解毒劑來使用。

      2、保護(hù)身體:在歐洲特別針對(duì)硫辛酸作為抗氧化物的部分來做研究，發(fā)現(xiàn)硫辛酸能保護(hù)肝臟及心臟的損害、抑制體內(nèi)癌細(xì)胞的發(fā)生，并緩和體內(nèi)因發(fā)炎所引起的過敏、關(guān)節(jié)炎及氣喘等。3、養(yǎng)顏美容抗衰老:硫辛酸具有令人驚訝的抗氧化能力，能將造成肌膚老化的活性氧成分去除，且由于比維他命E的分子還要小，再加上又是兼具水溶性及溶脂性，所以皮膚吸收相當(dāng)容易。4、減肥:這是在日本引發(fā)風(fēng)潮的最大原因，硫辛酸當(dāng)作抗氧化物質(zhì)，甚至比目前走紅臺(tái)灣的葡萄籽(OPC) 的效果還要好，是日本及美國(guó)都已知道的事實(shí)。但是日本強(qiáng)調(diào)硫辛酸是中老年肥胖的救世主，對(duì)于男性的減肥效果能在短短半年內(nèi)呈現(xiàn)，而對(duì)于皮下脂肪較厚的女性，雖然在幾個(gè)月要呈現(xiàn)出相同的效果很難長(zhǎng)期堅(jiān)持服用也可以有相同的效果。另外，硫辛酸也被使用在復(fù)方的保肝產(chǎn)品上(特別是經(jīng)常喝酒的人群)，作為肝細(xì)胞修復(fù)所必要的營(yíng)養(yǎng)素;健康的年輕人雖然也應(yīng)該補(bǔ)充抗氧化劑來作為保養(yǎng)，不過并不完全需要補(bǔ)充硫辛酸(工作壓力過大和亞健康群體應(yīng)該選擇);中年45歲以后，人體合成硫辛酸的能力幾乎沒有，因此，補(bǔ)充足夠的復(fù)合硫辛酸，不僅可以預(yù)防慢性疾病，還能在抗氧化、抗衰老方面有明顯改善。單方硫辛酸人體不能完全充分吸收，因此，硫辛酸- -般制成針劑(在醫(yī)院注射使用)，制成復(fù)方制劑則作為防治疾病和修復(fù)早中期病理損傷的功能性營(yíng)養(yǎng)制劑，專家認(rèn)為，硫辛酸與絞股藍(lán)皂甙和葡萄糖耐量因子吡啶酸鉻聯(lián)合運(yùn)用，可以顯著提高硫辛酸的抗氧化活性。

 

二、右旋硫辛酸的合成

a-硫辛酸的光學(xué)活性僅限于其右旋體。合成右旋硫辛酸的方法有很多,可以從外消旋a-硫辛酸進(jìn)行化學(xué)拆分或動(dòng)力學(xué)拆分[1-5]得到，也可以通過手性助劑誘導(dǎo)合成[6]、中間化合物的不對(duì)稱環(huán)氧化合成[7.8]或以手性合成子的方式不對(duì)稱合成。

2.1手性輔助劑誘導(dǎo)

Ravindranathan合成右旋硫辛酸是從1, 3-丙烷二醇開始,采用手性酮(D-薄荷酮)作可以循環(huán)使用的手性輔助劑，總收率是70%。路線如圖1所示。

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2.2手性合成子的不對(duì)稱合成法[6]以天然的手性化合物為底物進(jìn)行不對(duì)稱合成可以得到光學(xué)活性的右旋硫辛酸。RamaRao從D-葡萄糖開始成功地合成了右旋硫辛酸。路線如圖2所示。

 

2.3生成非對(duì)映異構(gòu)體法[6]

此法屬于化學(xué)拆分法,通過化學(xué)反應(yīng)，用手性試劑將外消旋體中的兩種對(duì)映體轉(zhuǎn)變?yōu)榉菍?duì)映異構(gòu)體鹽,再通過鹽的物化性質(zhì)將它們分開。以(R)-(+)-a -甲芐胺為拆分劑，合成右旋硫辛酸包括以下方面

2.3.1用(R)-(+)-a -甲芐胺(FEA)鹽化外消旋硫辛酸;

2.3.2過濾分離出被結(jié)晶的R-(+)-a-硫辛酸-(R)-(+)-a-甲芐胺的非對(duì)映異構(gòu)體鹽;

2.3.3以非極性/極性溶劑(甲苯/甲醇或甲苯/DMF)的混合物為溶劑，通過重結(jié)晶提純出.上述(2)中的鹽;

2.3.4分離非對(duì)映異構(gòu)體鹽得到右旋硫辛酸。方法是將鹽與酸反應(yīng)，所用酸為含

3~6個(gè)碳的脂肪族羥基羧酸(如檸檬酸)和磷酸溶液。.用這種方法得到的右旋硫辛酸純度極高(>99%,HPLC),收率在55%左右,并且外消旋硫辛酸可以循環(huán)使用，因此這是較為理想的合成方法。

2.4不對(duì)稱Baeyer Villiger氧化[9]以環(huán)已酮為起始原料合成外消旋硫辛酸是一種常用的合成方法。該方法中的2-代環(huán)己酮是- - 個(gè)具有手性中心的化合物,該類酮通過不對(duì)稱Baeyer Villiger 氧化可以得到R或S型的內(nèi)酯,內(nèi)酯再轉(zhuǎn)化為右旋硫辛酸。合成路線如圖3所示。

 

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三、實(shí)驗(yàn)部分

 

3.1實(shí)驗(yàn)原理

本論文中采用R (+) a-甲基芐胺作為手性拆分劑，根據(jù)其與硫辛酸合成的鹽在甲

苯中溶解度的不同來進(jìn)行拆分的原理得到了純度較好右旋硫辛酸。拆分路線如圖4所

示。

 

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3.2實(shí)驗(yàn)步驟

口 36克(0.174mo1) 硫辛酸溶于360ml甲苯，38~39C.

口加入13.5g (0. 11mol) R (+) a-甲基芐胺。

口冷至25"C

口過濾，用20m1 甲苯洗滌。

口干后得，a克硫辛酸R (+) a-甲基芐胺。

口用甲苯/甲醇(50:1, 29g粗品用250ml甲苯)于68~69加熱，全溶冷至10C。

口過濾，用15ml甲苯淋洗，干后得b克一次重結(jié)晶產(chǎn)品。

口用甲苯/甲醇(100:3, 25.9g - -次重結(jié)晶產(chǎn)品用200ml甲茶)，加熱68C使其溶解，冷至10C，過濾。

口濾餅用10ml甲苯淋洗，干后的cg二次重結(jié)晶產(chǎn)品。

口甲苯/甲醇(160:7,20.5g二次重結(jié)晶產(chǎn)品用160ml甲苯), 第三次重結(jié)晶得dg.

口將R(+). R(+)鹽懸浮于(18.2g第三次重結(jié)晶產(chǎn)品用120ml甲苯)，36~37C.

口檸檬酸10. bg (10.. 5/208-0.050mol, 0. 15當(dāng)量) /21ml甲醇，溶液在.45分鐘內(nèi)滴加入完成。

口有機(jī)相分層，下層為檸檬酸R(+). R(+)a-甲基芐胺,用50ml水洗三次。

口水相用20ml萃取三次，合并有機(jī)相，在用100ml水洗三次。有機(jī)相合并，其空濃縮近干。

口有機(jī)相合并，真空濃縮近干。

口殘?jiān)苡?5ml環(huán)已烷/5ml乙酸乙酯，加熱39' 40C.

口母液冷至7"C在讓R (+)硫辛酸好結(jié)晶。

口過濾，用10ml環(huán)已烷淋洗。

口干后，得e克R (+)硫辛酸。

s 3外消旋硫辛酸拆分方法改進(jìn)原理

先加入S (-) a-甲基芐胺，去掉大部分S (-) 硫辛酸。在用R≤+) a-甲基芐胺

與R (+)硫辛酸成鹽在甲苯中溶解度較小的原理。對(duì)外消旋硫辛酸拆分方法改進(jìn)，改

進(jìn)路線如圖5所示。

實(shí)驗(yàn)步驟

①36克(0.174mo1) 溶于360ml甲苯，38^ 39C。

②加入10.5g (0. 087mo1) S (-) a-甲基芐胺。

③冷至25"C,過濾，用20ml甲苯洗滌，干后得，x (17.9)克S(-). s(-)鹽。

④母液用6.0g檸檬酸/12ml甲醇，溶液在30分鐘內(nèi)滴加入完成.

⑤有機(jī)相分層，下層為檸檬酸R(+).s(-) a -甲基芐胺,用50ml水洗三次。

⑥水相用20ml萃取三次，合并有機(jī)相，在用100ml水洗三次。

⑦有機(jī)相合并，真空濃縮近干，得21. 7g硫辛酸。測(cè)得比旋光度為48. 18。

⑧21. 7g硫辛酸溶于217ml甲苯，38^ 39C.

⑨加入11.5g (0. 11mol) R (+) a-甲基芐胺，冷至25C,過濾，用20ml甲苯洗滌。

干后得，h (28)克粗品。

10.用甲苯/甲醇(50:1, 29g粗品用250ml甲苯)于68° ~69加熱，全溶冷至10C。

過濾，用15ml甲苯淋洗，干后得i (23.6) 克一次重結(jié)晶產(chǎn)品。

用甲苯/甲醇(100:3, 25. 9g一次重結(jié)晶產(chǎn)品用200ml甲苯)，加熱68C使其溶解，冷至10C,過濾。

濾餅用10ml甲苯淋洗，干后的就j (20.9) g二次重結(jié)晶產(chǎn)品。

甲苯/甲醇(160:7, 20. 5g二次重結(jié)晶產(chǎn)品用160ml甲苯)，第三次重結(jié)晶得k (16.2g)。將R (+). R (+)鹽懸浮于(18. 2g第三次重結(jié)晶產(chǎn)品用120ml甲苯)，36^ 37C. .檸檬酸9.3g (10. 5/208=0. 050mo1,0. 15當(dāng)量) /18. 61ml甲醇，溶液在45分鐘內(nèi)滴加入完成。

有機(jī)相分層，下層為檸檬酸R(+). R(+) a-甲基芐胺(15. 7g)，用50ml水洗三次。

水相用20ml萃取三次，合并有機(jī)相，在用100ml水洗三次。有機(jī)相合并，真空濃縮近干。

殘?jiān)苡?5ml環(huán)已烷/5ml乙酸乙酯，加熱39 ~40C.母液冷至7C在讓R (+)硫辛酸好結(jié)晶。過濾，用10ml環(huán)己烷淋洗。干后，得1 (6.4) 克R (+)硫辛酸。([a]=110.7° )

 

3.5實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論

目前，制備R (+) -硫辛酸的各合成路線收率均不超過30% (基于原料)。且大部分路線成本極高,合成步驟煩瑣。用此方法雖然只能達(dá)到18^ 20%的收率，但方法簡(jiǎn)單實(shí)用，適合工業(yè)化生產(chǎn)。由上面的實(shí)驗(yàn)結(jié)果中可以看出，文獻(xiàn)方法得到的收率低，且得到的產(chǎn)品比旋光度不高(84.0~101. 6° )。但改進(jìn)后的方法收率雖然沒有大的提高，但其比旋光度比改進(jìn)前的方法要大大提高(110.7° )。改進(jìn)后的方法可以在某些方面可以進(jìn)一-步完善，比如加苯乙胺的量(包括加S (-)和R (+)苯乙胺)、冷卻方法、減壓蒸餾甲苯的溫度等，因而改進(jìn)后的方法在收率方面還可以有所提高，值得進(jìn)一步研究。

 

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